НЕОДИКУМАРИН (Neodicumarinum).
Этиловый эфир ди-(4-оксикумаринил-3)-уксусной кислоты, или 3, 3' -карбоэтоксиметилен-бис-(4-оксикумарин).
Синонимы: Пелентан, Аеthylis biscoumacetas, Dicumacyl, Dicumaryl, Ethyl biscoumacetate, Pelentan, Trombarin, Trombex, Trombolysan, Тromexan и др.
Белый или белый со слегка желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок без запаха. Очень малорастворим в воде и спирте.
Неодикумарин сходен по структуре и механизму действия с дикумарином, который был первым и основным представителем антикоагулянтов группы 4-оксикумарина. Однако в связи с высокой токсичностью дикумарин был в последние годы изъят из употребления.
Неодикумарин и другие производные 4-оксикумарина относятcя к антикоагулянтам непрямого действия, которые эффективны лишь при введении в организм и не влияют на свертываемость при смешивании с кровью вне организма. По современным представлениям, они являются антагонистами витамина К, необходимого для образования в печени протромбина.
Действие непрямых антикоагулянтов связано с нарушением биосинтеза протромбина, проконвертина (фактора VII) и других факторов свертывания крови (IХ; Х).
В отличие от антикоагулянтов прямого действия оказывают эффект не сразу, а медленно и продолжительно, обладают кумулятивными свойствами. Разные препараты этой группы обладают при этом различной быстротой и силой действия, а также различной степенью кумуляции. По сравнению с дикумарином неодикумарин обладает меньшим кумулятивным эффектом и менее токсичен.
Неодикумарин относительно быстро всасывается при приеме внутрь. Терапевтический эффект начинает проявляться через 2 - 3 ч, достигает максимума через 12 - 30 ч. В плазме крови неодикумарин связывается с белками (главным образом с альбуминами). Выделяется в основном с мочой.
Под влиянием неодикумарина наряду со снижением протромбина происходят уменьшение содержания проконвертина, некоторое замедление рекальцификации плазмы и снижение толерантности к гепарину.
Неодикумарин вызывает также снижение содержания липидов в крови, повышает проницаемость сосудов. Имеются указания, что под влиянием неодикумарина и других производных 4-оксикумарина усиливается простациклинсинтезирующая активность в стенках кровеносных сосудов (см. Простагландины).
Неодикумарин и другие антикоагулянты непрямого действия необходимо применять с осторожностью. При передозировке и длительном использовании они могут вызывать серьезные осложнения (кровотечения), связанные не только с изменением свертываемости крови, но и с повышением проницаемости капилляров. Могут наблюдаться микро- и макрогематурия, кровотечения из полости рта и носоглотки, желудочные и кишечные кровотечения; кровоизлияния в мышцы и т. д.
Применяют неодикумарин для снижения свертываемости крови в течение длительного времени при профилактике и лечении тромбозов, тромбофлебитов, тромбоэмболических осложнений при инфаркте миокарда, эмболических (но не геморрагических) инсультов, эмболических поражений различных органов. В хирургической практике применяют также для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде.
Неодикумарин применяют также в дополнение к лечению гепарином.
Принимают внутрь.
Лечение должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением с обязательным контролем за содержанием в крови протромбина и других факторов свертывания крови. Систематически производят также анализы мочи для раннего выявления гематурии. Индекс протромбина удерживают на уровне 50 - 40 %.
В 1-й день лечения обычно назначают по 0, 3 г препарата 2 раза или по 0, 2 г 3 раза (0, 6 г) в сутки; во 2-й день по 0, 15 г 3 раза, затем по 0, 2 - 0, 1 г в сутки в зависимости от содержания в крови протромбина.
В ы с ш и е д о з ы для взрослых внутрь: разовая 0, 3 г, суточная 0, 9 г.
После снижения протромбина до 50 - 40 % продолжают лечение малыми дозами, поддерживая этот индекс неодикумарином до тех пор, пока существует опасность тромбообразования.
Прекращать лечение неодикумарином и другими аналогичными препаратами следует постепенно, уменьшая дозу и увеличивая интервал между приемами (до 1 раза в день или через день); внезапная отмена этого и других антикоагулянтов может вызвать быстро компенсаторное повышение концентрации протромбина с опасностью тромбоза.
При лечении неодикумарином и другими препаратами этой группы необходимо тщательно следить за общим состоянием больного и изменениями в свертывающей системе крови. Не реже 1 раза в 2 - 3 дня следует определять индекс протромбина и исследовать мочу (учитывая возможность появления гематурии, что является ранним признаком передозировки). Пренебрежение этим правилом может привести к появлению тяжелых кровотечений.
Необходимо учитывать, что определение индекса протромбина (по одноступенчатому методу Квика) не всегда достаточно для выявления сдвигов, произошедших в свертывающей системе крови. Геморрагии могут возникнуть и при нормальных цифрах протромбина, поэтому для более полного контроля необходимо производить и другие исследования. Рекомендуется исследовать толерантность к гепарину, фибриноген плазмы, время рекальцификации и протромбиновый индекс или (если это возможно) содержание протромбина (определение производят двухступенчатым методом).
Неодикумарин противопоказан при исходном содержании протромбина ниже 70 %, геморрагических диатезах и других заболеваниях, сопровождающихся пониженной свертываемостью крови, при повышенной проницаемости сосудов, беременности, нарушениях функции печени и почек, злокачественных новообразованиях, язвенных заболеваниях желудочнокишечного тракта, перикардитах.
Не следует назначать неодикумарин во время менструаций (прием препарата прекращают за 2 дня до начала менструаций) и в первые дни после родов. Осторожность требуется при назначении пожилым людям. В отдельных случаях отмечаются головная боль, понос, аллергические кожные реакции.
При кровотечениях следует отменить препарат, немедленно приступить к введению витамина К (см. Фитоменодион, Викасол), назначить препараты группы витамина Р, аскорбиновую кислоту, кальция хлорид, переливание гемостатических доз (75 - 150 мл) свежей одногрупповой крови.
Необходимо учитывать, что применение барбитуратов в связи с "индукцией" ферментов печени (см. Фенобарбитал) ослабляет действие неодикумарина. У больных, получавших неодикумарин одновременно с приемом барбитуратов, отмена последних при продолжении приема неодикумарина в дозах, вызывавших ранее необходимое понижение индекса протромбина, может привести к возникновению опасных кровотечений.
Одновременно с неодикумарином (как и с другими антикоагулянтами) не следует назначать салицилаты, так как они приводят к диссоциации комплекса неодикумарина с белками плазмы и повышению концентрации свободного антикоагулянта в крови. 4-Оксикумарины могут усиливать действие бутамида (гипогликемия), дифенина (токсические явления), глюкокортикоидов (ульцерогенный эффект и возможность кровотечений при язве желудка).
Форма выпуска: таблетки по 0, 05 и 0, 1 г.
Хранение: список А. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги; таблетки - в защищенном от света месте.