(хим.) С 20 Н 24 О 2 N 2 .3Н 2 О ? алкалоид, встречающийся совместно с цинхонином и многочисленными другими алкалоидами в виде хинодубильных и хинокислых солей, особенно в корах цинхон (Cinchona Calysaya, С. offоcinalis, С. succirubra, С. Ledgeriana и их разновидностей), а также в коре (China cuprea) не хинного дерева Remijia pedunculata; обыкновенно X. находится в этих корах в количестве 2 ? 5%, только в Cinch. Ledgeriana, культивируемой на острове Яве, а в последнее время, и в английских владениях в Ост-Индии, X. находится до 13%. В чистом виде X. получают из серно-кислой соли его, последнюю же добывают из коры, обрабатывая таковую либо водными растворами серной кислоты, разлагая затем серно-кислые соли X., цинхонина, цинхонидина, хинидина, хинамина и др. известковым молоком и извлекая спиртом из сухого остатка X.; либо сразу, смешивая кору с гашеной известью, извлекая спиртом в экстракционных аппаратах и затем отделяя X. от примеси цинхонина и цинхонидина повторной кристаллизацией из спирта и переводя для окончательной очистки в серно-кислую соль; либо, наконец, извлекая сырую смесь алкалоидов, добытую любым путем, парафиновым маслом или смесью углеводородов из каменноугольного дегтя и т. п., причем X. растворяется, остальные же алкалоиды ? нет; при взбалтывании такого раствора с разведенной серной кислотой X. переходит в серно-кислую соль, растворимую в воде. В совершенно чистом виде X. получают, растворяя серно-кислую соль в 30 ? 40 частях воды, подкисленной серной кислотой, и осаждая раствор избытком аммиака; вначале осаждается белый, творожистый, аморфный осадок безводного X., который, однако, вскоре переходит в кристаллический гидрат С 20 Н 24 О 2 N 2 .3Н 2 О. Из спирта можно получить кристаллы безводного хинина в виде тонких игл. Гидрат с 3 частицами воды тоже кристаллизуется в виде бесцветных игл. Он очень горького вкуса; гидрат плавится при 57¦, безводный Х. ? при 173¦, Гидрат, равно как и безводный X., растворяется легко в сероуглероде, эфире (в 1 ч.), хлороформе (2 ч.), алкоголе (1? ч.); труднее ? в жирных и эфирных маслах; в 1600 ч. холодной воды; в нефтяном эфире почти нерастворим. Гидрат X. довольно легко растворяется в аммиаке, но не в едком кали и натре. С кислотами дает хорошо кристаллизующиеся соли, значительно легче растворимые в воде, чем чистый X. Растворы солей с кислородсодержащими неорганическими и органическими кислотами флюоресцируют красивым голубым цветом. Раствор кислого серно-кислого X. жадно поглощает химически активные лучи спектра. Под влиянием прямого солнечного света X. и его соли желтеют. X. по отношению к кислотам является двухатомным основанием (диамином) и, след., может образовать основные, средние и кислые соли; основные соли, однако, обладают нейтральной реакцией, средние же ? кислой. По химическому составу X. близок к другому алкалоиду хинной коры ? купреину и отличается от него по составу на CH 2 , от цинхонина же еще и одним кислородом; более близкое изучение этих трех алкалоидов установило между ними связь, видимую из след. формул:
Углеродный скелет у X., а следовательно, и у цинхонина, и купреина, равно как и их изомеров хинидина и цинхонидина, одинаков, но разъяснить его с уверенностью пока удалось лишь наполовину; именно, установлено нахождение в нем хинолинового ядра, которое, превращаясь в окси- и метоксихинолиновое, образует из цинхонина и цинхонидина купреин, X. и хинидин; разъяснение строения второй половины ядра, для которой в последнее время даже предложены полные формулы строения, требует еще экспериментальной проверки и подтверждения. Современная более развернутая формула (K o nigs, Skraup и др.) представляется для X. в след. виде:
При окислении X. и цинхонина из второй половины ядра образуется в числе прочих продуктов цинхолоипоновая кислота C 8 H 13 O 4 N, разъяснение строения которой должно пролить свет и на строение упомянутых выше алкалоидов.
К числу главнейших характерных реакций X. принадлежат след. 1) Если к раствору 0,1 г X. чистого или в виде соли прибавить 20 куб. см крепкой хлорной воды, а затем избыток аммиака, то получается изумрудное окрашивание, еще явственно заметное при разведении 1:20000. Кроме X. ее дает еще только хинидин. Хлорную воду можно заменить бромной, только последней надо брать значительно меньше. 2) Если при той же реакции, после хлорной воды, прибавить 6 ? 8 капель раствора желтой кровяной соли и затем аммиака, то получается вишневое окрашивание. 3) Кристаллы X., слегка подогретые с реактивом Фрёде (раствор молибденовой кислоты в серной), дают сине-зеленое окрашивание.
X. имеется в продаже в виде солей с разнообразными кислотами. Из их числа, особенно в медицине, наиболее часто применяются хлористо-водородная соль (соляно-кислый X., Chininum muriaticum
Cl 9 Н 20 (ОН)(OCH 3 )N 2 .HCl.H 2 O)
и серно-кислый Ch. sulfuricum (Sal Pelletieri);
[C 19 H 20 (OH)(OCH 3 )N 2 ] 2 .H 2 SO 4 .8H 2 O.
Chininum sulfuricum ? самая употребительная и дешевая из всех солей X. Абсолютно чистого серно-кислого X. в продаже почти не встречается; почти то же можно сказать и относительно соляно-кислого X.; подмеси к ним могут быть умышленные: сахар, магнезия, салицин, стеарин, крахмал и пр. и неумышленные, вследствие недостаточной очистки от других хинных алкалоидов. Хининные соли у нас теперь редко подмешивают сахаром, магнезией и салицином; наиболее частую примесь к нему составляют соли цинхонидина (2 ? 11%) и гидрохинина (1 ? 7%), реже ? хинидина и цинхонина. Соли эти скорее должно рассматривать не как умышленные подмеси, а как результат недостаточно полного отделения сказанных алкалоидов при добывании X., так как соли этих алкалоидов выкристаллизовываются с серно-кислым X. одновременно, будучи с ним изоморфны. Для определения доброкачественности хининных солей могут служить след. главнейшие приемы и признаки: 1) полная растворимость в спирте; 2) при сжигании на платиновой пластинке соли X. должны сгорать без остатка; 3) при подогревании с крепкой серной кислотой должен получаться почти бесцветный раствор; 4) спиртовой или водный раствор не должен окрашиваться от прибавления раствора хлорного железа (FeCl 3 ); появление красного, красно-фиолетового или зеленого окрашивания укажет на примесь салициловой кислоты или ее солей, каирина, антипирина, таллина и пр. 5) Для открытия посторонних хинных алкалоидов в солях X. являются достаточно чувствительными: а) проба Шефера, основанная на трудной растворимости щавелево-кислого X. и сравнительной легкости растворения щавелево-кислых солей др. хинных алкалоидов; b) проба де Ври, основанная на весьма трудной растворимости при 15¦С в воде хромово-кислого X. (1:2400), тогда как хромово-кислые гидрохинин, цинхонидин, цинхонин и хинидин растворимы гораздо легче.
А. С. Гинзберг. ?.
Хинин (мед.) ? главный алкалоид хинной корки, легкий, аморфный или кристаллический порошок, растворяется в эфире и алкоголе, плавится при 57¦С; в медицине чистый алкалоид, ввиду трудной растворимости в воде, не нашел применения; употребляются почти исключительно соли его, главным образом, соляно-кислый и серно-кислый X. Благодаря легкости образования солей почти со всеми кислотами терапевтических препаратов X. насчитывается около 100, но по Росс. фармакопее, кроме уже упомянутых солей, обязательны еще следующие препараты: мышьяковисто-кислый X., лимонно-хинная соль с лимонно-железной солью, бромистый X., салицило-кислый X. и дубильно-хинная соль.
Физиологическое действие. Растворы X., даже в слабой концентрации, благодаря горькому вкусу вызывают увеличенное слюноотделение и, по всей вероятности, увеличенное отделение желудочного сока. Увеличенная секреторная деятельность слюнных желез происходит рефлекторным путем и не наблюдается при непосредственном впрыскивании X. в выводной проток подчелюстной железы. При введении в желудок или в прямую кишку X. довольно быстро всасывается в кровь и в умеренных терапевтических дозах обнаруживает слабое действие на общее состояние организма и на различные функции отдельных органов. Температура тела от больших доз обыкновенно обнаруживает наклонность к понижению; последнее наблюдалось у животных также в том случае, когда они были обернуты ватой, следовательно, понижение t¦ зависит не от увеличенной теплоотдачи, а от уменьшенного образования тепла в теле. Обмен веществ даже у здоровых людей после больших доз X. уменьшается на 20?24%. Аналогичные результаты наблюдались также по отношению к потреблению кислорода. X. выводится из организма главным образом через почки (около 95% введенного алкалоида); после приема 0,1 какой-нибудь соли X., при ненаполненном желудке, алкалоид появляется в моче через 12?15 минут. X. представляет очень сильный яд для протоплазмы многих простейших организмов. Если смешать каплю жидкости, содержащей инфузории, с каплей раствора X., то, при содержании X. 1:200 смеси, наступает паралич этих организмов, они пронизываются черноватыми зернышками и погибают. Свежие парамеции в загнившем сене перестают двигаться в растворах значительно более разведенных (1:10000). Такое же прекращение движений наблюдается на белых кровяных шариках, при рассматривании их под микроскопом в слабых растворах X. Уменьшение окислительных процессов под влиянием X. может быть демонстрировано на некоторых химических реакциях с органическими веществами, а также с тканевыми элементами. Так, при прибавлении терпентинного масла, содержащего озон, к спиртному раствору бакаутной смолы, в присутствии одной капли крови или водного раствора кристаллов гемоглобина, наблюдается быстрое посинение гваяковой настойки, вследствие окисления ее кислородом озона. Это перенесение кислорода озона красящим веществом крови не наступает или наступает значительно позже, если вместе с кровью в указанную смесь вносится ничтожное количество раствора нейтральной соли хинина. Свежие ткани животных обладают способностью захватывать кислород от оксигемоглобина, поэтому артериальная кровь, смешанная с такими тканями, принимает характер венозной крови; в присутствии же X. кровь очень долго сохраняет характер артериальной, следовательно, X. препятствует тканям захватывать кислород от красных кровяных шариков. X. препятствует также некоторым синтетическим процессам в организме животных. Так, при пропускании через свежевырезанную почку крови, содержащей гликоль и бензойную кислоту, образуется гипуровая кислота, в присутствии же X. количество образующейся гипуровой кислоты значительно уменьшается.
Специфичность действия. Все вышеприведенные исследования предприняты были в то время, когда специфичность действия X. при малярии не подлежала никакому сомнению, но самая причина, вызывающая малярийное заболевание, оставалась неизвестной. Наблюдая жаропонижающее действие X. при перемежающейся лихорадке и желая найти объяснение механизма такого действия, естественно было исследовать влияние алкалоида на окислительные процессы, на метаморфоз, температуру тела и на процессы гниения и брожения. Но подобные исследования не могли, однако, объяснить, почему X. прекращает лихорадочные заболевания, обусловленные малярией, между тем как при других лихорадочных заболеваниях этот медикамент проявляет весьма слабый жаропонижающий эффект и вместе с тем не оказывает никакого влияния на течение болезненного процесса. Будучи назначен при перемежающейся лихорадке, X. может понизить предстоящее повышение температуры на 3?4¦ и дать полное излечение, между тем как при тифе, остром суставном ревматизме, воспалении легких и др. алкалоид этот почти не понижает повышенной температуры и совершенно не влияет на болезненный процесс. Точный ответ на вопрос о механизме противомалярийного действия X. мог быть получен только после того, как французский врач Лаверан, в 1880 г., доказал, что причиной перемежающейся лихорадки является принадлежащий к классу простейших животных паразит Haemamoeba malariae, который, проникая в кровь и размножаясь в красных кровяных шариках, вызывает все типичные для малярии расстройства. Затем доказано было, что под влиянием X. паразит быстро исчезает из крови больных; что прибавление X. к препарату живой крови прекращает амебоидные движения кровепаразитов малярии. Наиболее резкие изменения X. оказывает на находящиеся в кровяном шарике взрослые формы, ядра которых исчезают вполне, паразит представляется равномерно окрашенным (метиленовая синька и эозин) и пигментированным синим пятном на слабо окрашенном эозином красном кровяном шарике; менее компактное ядро взрослого паразита легче распадается под влиянием X., чем плотное ядро молодого (Д. А. Романовский). Из вышеизложенных наблюдений необходимо прийти к заключению, что X. есть специфическое средство против малярий, так как он уничтожает самую причину болезни. X. оказывает против малярии не только лечебное, но и предохранительное действие ; благодаря предохранительному и лечебному действию его могли осуществиться многие экспедиции, имевшие целью научные исследования и колонизацию некоторых плодородных стран, пораженных малярией. Полную научную доказательность факты эти могли приобрести только после того, как узнали детали в истории развитии кровепаразита, условия поступления его в кровь, а также время между поступлением его в кровь человека и первыми пароксизмами лихорадки (инкубационный период = 9 ? 12 дней). Доказано, что известный цикл своего развития чужеядные болотной лихорадки проделывают в теле комара Anophelis claviger и что при укусах этими насекомыми паразит вносится в организм человека, в крови которого начинает новый цикл внеполового развития. Понятно, что в настоящее время имеется полная возможность научного суждения о предохранительных свойствах X., так как в некоторых случаях момент поступления паразита в кровь может быть прослежен самым точным образом.
Терапевтическое применение. На основании опытов над плазмодиями малярии вне организма и контрольных наблюдений над лихорадочными больными известно, что X. должен находится в растворе приблизительно 1:5000, чтобы проявить свое ядовитое для Sporozoa действие. Принимая вес взрослого человека равным 60 кг, для получения указанной концентрации необходимо назначить взрослому человеку 0,5?1,0 г X. на прием. Обыкновенно X. назначается в безлихорадочные периоды, а в злокачественных формах во время послабления лихорадки. Будучи назначен во время пароксизма, препарат не приносит пользы отчасти вследствие плохого всасывания X. во время лихорадки, главным же образом потому, что в периоде споруляции, как было выше замечено, паразит малярии всего менее поддается лечению. Для успешного излечения тропической лихорадки и предупреждения возврата ее, больному, после приступа, назначают 0,5?1,0?2,0 г X. и повторяют прием на второй и третий день, а затем, в течение четырех следующих дней, препарат назначают ежедневно в половинном размере. После 5-дневной паузы снова повторяют лечение; спустя 8 дней следует такой же период лечения, который снова повторяется после вторичного промежутка в 5 дней. Если бы в течение восьмидневного перерыва обнаружился хотя бы легкий приступ лихорадки, то в ближайшем повторном периоде лечения назначаются полные дозы (при недостаточной дозе X. может оказаться убитой одна генерация плазмодий, другие же могут развиться и вызвать приступы лихорадки). Таким образом, для основательного излечения злокачественной формы тропической лихорадки больной должен принять от 20?40 г X. в течение 47 дней, считая упомянутые выше два 5-дневных и один 8-дневный промежутки. При назначении X. в малярийных местностях с профилактической целью имеется в виду крайне легкая возможность заражения человека чужеядными болотной лихорадки, а потому X. необходимо назначать независимо от того, произошло ли заражение или нет. Так как только зрелые формы, предшествующие фазису споруляции, легко погибают от действия этого алкалоида, то необходимо, чтобы человек, во время инкубации, находился, по крайней мере один раз, под действием X. в течение полного цикла развития паразита. Из указанных соображений следует, что для предупреждения заболевания злокачественной лихорадкой, зависящей от паразита с двухдневным циклом развития, принимая продолжительность инкубационного периода в 9 ? 12 дней, необходимо назначать каждый 9 и 10 день приблизительно по 1 г X. Как жаропонижающее средство при других лихорадочных заболеваниях, X., с введением в практику более надежных средств, находит в настоящее время весьма ограниченное применение; несколько чаще X. в маленьких дозах 0,1?0,2 назначается как средство, возбуждающее аппетит, как общее укрепляющее и как противоневралгическое ? в порошках, облатках, в пилюлях, в таблетках, в клистирах и для подкожных впрыскиваний; последний способ сопровождается нередко неприятными осложнениями. X., независимо от способа назначения, вызывает различные побочные явления, которые могут возникать в различных органах; не говоря о появлении сыпи и красноты на коже, необходимо отметить побочное влияние на зрительный и слуховой аппараты, а именно, наблюдались слезотечение, отек век, расстройство зрения, изменение в зрачке, иногда ослабление зрения до абсолютной слепоты (которая в большинстве случаев скоро проходит), ограничение поля зрения и расстройства цветоощущения; сосуды сетчатой оболочки ? артерии и вены ? в высшей степени сужены. Расстройства в слуховом аппарате наблюдаются при употреблении больших или малых доз и бывают односторонними или обоюдосторонними, много раз наблюдали глухоту на оба уха, продолжавшуюся 12 ? 24 часа; шум или звон в ушах наблюдаются, приблизительно, в 90% всех случаев; расстройство со стороны слуха зависит, по всей вероятности, от гиперемии сосудов в тканях слухового аппарата. Расстройства со стороны центральной нервной системы выражаются головокружением, головной болью, общим угнетением, а иногда явлениями легкого возбуждения. В некоторых случаях наблюдались тяжелые осложнения со стороны мочевых путей, выражавшиеся появлением крови в моче; чаще всего такое осложнение наблюдается у малярийных больных. Предрасположенные лица, между которыми могут быть и совершенно здоровые субъекты, получают это осложнение после каждого приема X. У рабочих при фабрикации X., а также и у лиц, пользовавшихся с лечебной целью этим средством, иногда наблюдали появление белка в моче. Как предмет торговли X. со времени его открытия подвергся значительным колебаниям в цене, отчасти вследствие малого сбора корки, отчасти ввиду колебаний в спросе, а также в зависимости от спекуляций; в общем, однако, цены постепенно понижались благодаря значительному увеличению культуры на Яве, Цейлоне и др., усовершенствованию фабрикации алкалоида, а равно и введению во врачебную практику других более энергичных жаропонижающих средств. Так, цена за 1 кг серно-кислого X. в Лондоне в 1829 г. была 1370 герм. марок, в 1868 ? 160; 1872 ? 265; 1879 ? 410; 1882 ? 335; 1885 ? 145; 1888 ? 75; 1889 ? 47; 1890 ? 42; 1891 ? 36; 1893 ? 30; в 1897 г. ? 25 марок. Расход X. на всем свете исчислен для 1896 г. в 250000 кг; до этого времени отмечено нарастание потребления на 10% в год. Главная часть X., приблизительно около 75% всего производства, в 1894 г., изготовлена была в Германии, но только 8% из этого количества израсходовано в этой последней. Лондон является главным центром торговли X.
Упомянутый в начале этой статьи соляно-кислый и серно-кислый X., Росс. Фармакопеей описываются следующим образом: хлористо-водородный или соляно-кислый X. ? призматические, тонкие, белые, шелковистые кристаллы, очень горького вкуса, выветривающиеся в теплом воздухе, содержат 9,08% кристаллизационной воды, которая улетучивается при 100¦; растворяются в 34 ч. холодной и 2 ч. горячей воды; водный раствор имеет нейтральную реакцию и не флюоресцирует, но при подкислении его серной кисл. и разбавлении большим количеством воды жидкость флюоресцирует. Фармакопея допускает только самую незначительную примесь других алкалоидов хинной корки; препарат содержит 81,72% X., 9,20 соляной кислоты и 9,08% воды. Серно-кислый X. ? игольчатые, белые, шелковистые, нежные и тонкие кристаллы, содержащие 8 частиц (16,18%) кристаллизационной воды. Растворяется в 800 ч. холодной и 25 ч. кипящей воды, в 100 ч. холодного и 6 ч. горячего 90% спирта и 40 ч. глицерина. В чистом эфире и хлороформе серно-хинная соль почти не растворяется, но в смеси спирта с хлороформом растворяется. Растворы соли имеют горький вкус, нейтральную реакцию, отклоняют плоскость поляризации влево и не флуоресцируют, принимая флуоресценцию голубого цвета от ничтожного прибавления к раствору серной кислоты. В сухом воздухе соль теряет 6 ч. (12,1%) воды, остальная кристаллизационная вода теряется при 100¦С; безводная соль скоро притягивает 4,6% влаги из воздуха и снова превращается в соль с двумя частицами воды; препарат не разлагается при 150¦, при более сильном нагревании плавится и краснеет, выделяя красные пары; серно-кислый X. содержит 72,81% X., 11,01% серной кислоты и 16,18% воды; Росс. Фармакопея допускает лишь ничтожное количество посторонних алкалоидов.
Д. Каменский.